Mißfelder war seit 2005 Bundestagsabgeordneter und seit 2009 außenpolitischer Sprecher der Unionsfraktion. Von 2002 bis 2014 führte er die Junge Union Deutschlands als Vorsitzender. Die Junge Union äußerte sich via Twitter zum Tod Mißfelders.

Unionsfraktionschef Volker Kauder (CDU) erklärte: "Wir sind bestürzt, fassungslos und traurig. (...) Die CDU/CSU-Bundestagsfraktion verliert einen ihrer profiliertesten Außenpolitiker und ich persönlich einen Freund, der mich auf vielen meiner Reisen begleitet hat." Mißfelder sei ein überzeugter Freund Israels gewesen.

Kauder ergänzte: "Mit großem Engagement setzte er sich für die transatlantischen Beziehungen ein. Außerdem war er ein ausgewiesener Kenner der Situation in Osteuropa und in Russland. Darüber hinaus verfügte er über herausragende Kontakte in Asien."

Die Grünen-Vorsitzende Simone Peter schrieb auf Twitter:

Auch der Generalsekretär der NRW-CDU, Bodo Löttgen, äußerte sich via Twitter.

Der Zentralrat der Juden in Deutschland reagierte ebenfalls mit großer Betroffenheit und Erschütterung. Mißfelder war dem Zentralrat der Juden eng verbunden und seit vielen Jahren ein wichtiger und vertrauensvoller Gesprächspartner, wie der Verband am Montag in Berlin mitteilte. Er habe stets ein offenes Ohr für die Anliegen der jüdischen Gemeinschaft gehabt. "Es ist unfassbar, dass ein so junger Mensch und ein so hoffnungsvolles politisches Talent so früh sterben musste", sagte der Präsident des Zentralrats der Juden in Deutschland, Josef Schuster.

Der Landesvorsitzende der NRW-CDU Armin Laschet war fassungslos:

Beileidsbekundungen auch von Linken-Chef Bernd Riexinger.