Geboren in Alabama und mit 17 Jahren bereits verheiratet, begann seine Karriere als Anwalt für die Republikaner in der Watergate-Affäre. Eher zufällig stolperte der Jurist dann ins Filmgeschäft. Der Regisseur Roger Donaldson interviewte ihn Ende der 70er zu einem Politik-Skandal in Tennessee, zu dessen Aufklärung Thompson als Ermittler beigetragen hatte. Donaldson war von dem Zwei-Meter-Mann mit der Bass-Stimme so beeindruckt, dass er ihm eine Rolle anbot: Thompson sollte sich in dem Film über die Affäre selbst spielen.

Das Debüt wurde ein Erfolg. Es folgten zahlreiche Rollen in TV-Serien und in Thrillern wie "Stirb Langsam 2" oder "Jagd auf Roter Oktober". Mit großem Erfolg spielte er über Jahre zudem den kantigen, aber herzensguten New Yorker Ermittler Arthur Branch in "Law & Order".

Zwischen 1994 und 2003 vertrat Thompson seinen Heimatstaat Tennessee als Senator in Washington. Der Republikaner war für seine streng konservativen Ansichten bekannt. Als er im Jahr 2007 beschloss, sich um die Präsidentschaftskandidatur der Republikaner zu bewerben, wurde er schon mit Ronald Reagan verglichen, dem anderen Hollywoodstar im Weißen Haus. Doch blieb seine Kampagne erfolglos und er gab vorzeitig auf.

"Fred glaubte fest daran, dass die Größe unserer Nation der harten Arbeit, dem Glauben und der Rechtschaffenheit seines Volkes" geschuldet sei, erklärte seine Familie. Er sei stets von "der Einzigartigkeit seiner Heimat" überzeugt gewesen, in dem jeder Junge und jedes Mädchen die Chance habe, es im Leben zu etwas zu bringen. Thompson war zweimal verheiratet, er hat fünf Kinder und mehrere Enkel.