O'Hara kam 1939 nach Hollywood, um die Hauptrolle der Esmeralda in "Der Glöckner von Notre Dame" zu spielen. Sie blieb für eine lange Karriere, oft als Hauptdarstellerin resoluter und furchtloser Frauen neben Western-Legende John Wayne etwa 1950 in "Rio Grande". Aber auch in anderen Filmen John Fords wirkte sie in großen Rollen mit, darunter "How Green Was My Valley" (deutsch "Schlagende Wetter", aber auch "So grün war mein Tal" und andere Titel) von 1941, der fünf Oscars gewann. Während ihrer Glanzzeit wurde sie als "Königin des Technicolor" gefeiert - in den damals noch neuen Farbfilmen war sie auch wegen ihrer flammend roten Haare begehrt.

Den Weg nach Hollywood ebnete ihr der englische Filmstar Charles Leighton. Als 17-jährige erschien sie neben ihm in Alfred Hitchcocks "Riff-Piraten". Kostüm- und Piratenfilme gehörten zu ihren frühen Erfolgen, darunter "Der Seeräuber ("Black Swan") mit Tyrone Power, und "Sindbad der Seefahre" 1942 und 1947.

"Rio Grande" war ihr erster von fünf Filmen mit Wayne. Am erfolgreichsten war 1952 "Der Sieger" unter der Regie von Ford. Sie sagte einmal, sie sei stolz auf Waynes Bemerkung gewesen, er ziehe es vor, mit Männern zu arbeiten - "mit Ausnahme von Maureen O'Hara: sie ist ein großartiger Kerl".

Zu ihren größten Erfolgen gehört auch das Weihnachtsepos "Das Wunder von Manhattan" aus dem Jahr 1947. Ihr letzter großer Kinofim war 1971 "Big Jake" mit Wayne. 1991 versuchte sie mit "Only The Lonely ("Mama, ich und wir zwei") erfolglos ein Comeback; bis 2000 folgten noch drei Fernsehproduktionen. Sie war dreimal verheiratet und hatte einen Tochter, einen Enkel und zwei Urenkel.

O'Hara erhielt mehrere Auszeichnungen, darunter 2014 einen Ehren-Oscar für ihr Lebenswerk.